在新藥研發(fā)的道路上，失敗早已是常態(tài)。數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物中，57% 因療效不足止步，17% 存在安全隱患，還有 22% 受限于各類現(xiàn)實(shí)因素。究其根本，傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ碗y以精準(zhǔn)復(fù)刻真實(shí)人體的生理、病理狀態(tài)，成為藥物研發(fā)與疾病機(jī)制探索的一大桎梏。

二維細(xì)胞培養(yǎng)、動物模型長期以來支撐著生命科學(xué)研究，但短板愈發(fā)凸顯：二維培養(yǎng)改變細(xì)胞天然形態(tài)與基因表達(dá)，和人體組織相去甚遠(yuǎn)；動物模型存在物種差異、成本高昂、倫理爭議等問題。

在此背景下，** 類器官（Organoids）與器官芯片（Organs-on-chips, OoCs）** 兩大前沿 3D 細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。二者目標(biāo)一致，卻各有所長、各存短板。如今，將兩項(xiàng)技術(shù)深度融合，正在打造出更貼近人體的新一代體外仿生模型，為生物醫(yī)藥領(lǐng)域打開全新大門。

一、 兩大 “明星技術(shù)”：各有千秋，也各有瓶頸

1. 類器官：復(fù)刻器官本源的 “迷你組織”

類器官由人體多能干細(xì)胞、成體干細(xì)胞經(jīng)分化、自組裝形成三維立體結(jié)構(gòu)，包含多種功能細(xì)胞，從細(xì)胞架構(gòu)到組織形態(tài)，都高度還原人體器官局部特征。腸道、腎臟、大腦、肝臟、腫瘤等各類類器官，如今都已成功構(gòu)建。

2. 器官芯片：精準(zhǔn)可控的 “微工程化培養(yǎng)平臺”

器官芯片依托微流控、精密微加工技術(shù)打造微型培養(yǎng)系統(tǒng)，借助微通道、多孔膜、微結(jié)構(gòu)引導(dǎo)細(xì)胞生長，可人為精準(zhǔn)調(diào)控微環(huán)境，模擬血流、呼吸、腸道蠕動等生理運(yùn)動，還能集成各類傳感器，實(shí)時(shí)監(jiān)測組織功能變化。

圖 1 類器官與器官芯片體系的主流構(gòu)建方式

類器官由成體干細(xì)胞或多能干細(xì)胞的單細(xì)胞 / 小細(xì)胞團(tuán)體外培養(yǎng)而成，可模擬體內(nèi)分化過程，形成具備器官特異性的組織結(jié)構(gòu)。其分化過程復(fù)刻胚胎發(fā)育階段，歷經(jīng)內(nèi)胚層、外胚層、中胚層三大胚層的演變，依托再生醫(yī)學(xué)技術(shù)體系構(gòu)建；原代細(xì)胞也可通過自組裝形成類器官。

器官芯片（OoCs）則屬于工程化技術(shù)方案：整合細(xì)胞、支架材料與拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)引導(dǎo)技術(shù)，構(gòu)建具備特定組織形態(tài)的微型功能性組織模型。

將類器官與器官芯片技術(shù)相結(jié)合，能夠攻克兩大領(lǐng)域現(xiàn)存多項(xiàng)核心難題：實(shí)現(xiàn)組織血管化、構(gòu)建包含多種細(xì)胞類型的高保真實(shí)質(zhì)細(xì)胞 - 血管界面；借助多聯(lián)式器官芯片實(shí)現(xiàn)器官間信號交互；同時(shí)集成傳感模塊與生物刺激體系，助力組織成熟，并完成原位功能檢測。

二、強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合：1+1＞2，解鎖全新研究能力

將類器官整合至器官芯片平臺，并非簡單疊加，而是實(shí)現(xiàn)了優(yōu)勢的深度互補(bǔ)，**突破單一技術(shù)的天花板：

1、器官芯片賦能類器官

利用精密幾何結(jié)構(gòu)引導(dǎo)類器官定向發(fā)育，大幅提升實(shí)驗(yàn)重復(fù)性，緩解批次差異；借助微流控通道搭建可灌注血管網(wǎng)絡(luò)，解決類器官壞死核心難題；精準(zhǔn)模擬蠕動、血流、電刺激等體內(nèi)動態(tài)環(huán)境，搭配集成傳感器，實(shí)現(xiàn)組織功能原位、實(shí)時(shí)檢測。

2、類器官賦能器官芯片

為工程化芯片補(bǔ)充完整的器官特異性多譜系細(xì)胞，彌補(bǔ)芯片細(xì)胞復(fù)雜度不足的缺陷，讓微型芯片組織無限貼近真實(shí)人體器官。

如今，這套融合模型已經(jīng)在全身各大器官、腫瘤模型中落地應(yīng)用，覆蓋基礎(chǔ)研究、疾病建模、藥物篩選等多個(gè)場景。

三、全域應(yīng)用：從臟器到腫瘤，覆蓋主流研究方向

結(jié)合近年***沿研究，類器官 - 器官芯片融合系統(tǒng)已在多個(gè)領(lǐng)域交出亮眼答卷：

? 消化領(lǐng)域（腸道、胰腺）

腸道融合模型可模擬腸道蠕動、菌群環(huán)境，精準(zhǔn)還原腸絨毛、腸道褶皺結(jié)構(gòu)，用于腸道炎癥、寄生蟲感染、放**損傷及口服藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)研究；胰腺模型則聚焦糖尿病、囊性纖維化，實(shí)時(shí)監(jiān)測胰島素分泌、葡萄糖響應(yīng)，助力內(nèi)分泌疾病藥物篩選。

? 肝腎領(lǐng)域

肝臟是藥物毒性評估的核心靶器官，人與動物肝臟代謝酶差異巨大，動物實(shí)驗(yàn)參考價(jià)值有限。融合模型能顯著提升肝細(xì)胞成熟度與藥物代謝能力，還可搭建肝 - 腸、肝 - 免疫細(xì)胞共培養(yǎng)體系，解析器官間代謝互作與病毒免疫機(jī)制。

腎臟模型依托芯片灌注功能，推動腎類器官血管化、細(xì)胞成熟，重現(xiàn)腎小管濾過、重吸收功能，是腎病機(jī)制與腎毒性藥物篩查的優(yōu)質(zhì)平臺。

? 神經(jīng)與感官（大腦、脊髓、視網(wǎng)膜）

腦類器官芯片搭配微電極陣列，既能避免組織壞死，又可記錄神經(jīng)電信號，用于研究產(chǎn)前藥物暴露、神經(jīng)血管互作、腫瘤病變對神經(jīng)發(fā)育的影響；脊髓模型構(gòu)建痛覺神經(jīng)環(huán)路，服務(wù)鎮(zhèn)痛新藥研發(fā)；視網(wǎng)膜模型則模擬眼部微環(huán)境，評估藥物性視網(wǎng)膜損傷。

? 心血管系統(tǒng)

利用芯片微圖案結(jié)構(gòu)引導(dǎo)心肌類器官有序生長，3D 生物打印腔室化心臟芯片可模擬基礎(chǔ)泵血功能，廣泛應(yīng)用于心臟發(fā)育、遺傳性心臟病、藥物心臟毒性檢測。

? 腫瘤模型

傳統(tǒng)腫瘤動物模型存在物種特異性演化問題，而單純腫瘤類器官缺少腫瘤微環(huán)境。融合芯片可模擬血流、力學(xué)刺激，共培養(yǎng)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞，還原腫瘤缺氧、血管生成、癌細(xì)胞侵襲等關(guān)鍵特征，成為腫瘤藥物篩選、耐藥性研究的利器。

? 多器官聯(lián)動系統(tǒng)

研究全身藥物代謝、系統(tǒng)性毒性，就需要模擬器官間的信號交流。科研人員通過微流控通道串聯(lián)多個(gè)器官芯片，打造多器官一體化平臺，比如肝 - 心芯片可證實(shí)：肝臟代謝產(chǎn)生的藥物活性產(chǎn)物，會直接損傷心肌，**復(fù)刻人體服藥后的全身反應(yīng)。

圖 2 類器官與器官芯片聯(lián)用技術(shù)：發(fā)展時(shí)間線及多孔培養(yǎng)平臺實(shí)例

a 類器官與器官芯片兩大研究領(lǐng)域最初各自獨(dú)立發(fā)展，核心目標(biāo)均是打造更優(yōu)質(zhì)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，助?/span>藥物研發(fā)與疾病機(jī)制研究，兩類技術(shù)的融合研究在近年才逐步興起。

2009 年腸道類器官誕生，此后器官特異性類器官迎來研發(fā)熱潮，胃類器官、視網(wǎng)膜類器官、腦類器官、腎臟類器官、肝臟類器官、胰腺類器官、肺類器官、前列腺類器官、乳腺類器官以及類器官組裝體等相繼問世。

器官芯片領(lǐng)域則起步更早：2004 年**微尺度細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)面世，2010 年肺芯片正式推出。此后科研人員又陸續(xù)研發(fā)出血管芯片、心臟芯片，以及依靠循環(huán)流體連通的多器官芯片系統(tǒng)，不斷提升模型的生物復(fù)雜程度。

將類器官與器官芯片結(jié)合后，體外模型的生理仿真度和組織功能表現(xiàn)得到大幅優(yōu)化。腫瘤類器官芯片、視網(wǎng)膜類器官芯片、神經(jīng)血管類器官芯片、腎臟類器官芯片等多項(xiàng)研究成果，均印證了融合技術(shù)的優(yōu)勢。

以下為可用于器官芯片建模、類器官聯(lián)合培養(yǎng)的可灌注多孔平臺典型案例：

b 分支型血管芯片（AngioChip）：能夠誘導(dǎo)構(gòu)建多級血管網(wǎng)絡(luò)。

c 基于 96 孔板的培養(yǎng)平臺：搭載通過3D 壓印技術(shù)制備的管狀血管支架（AngioTube）。

d 流動培養(yǎng)板（IFlowPlate）：該平臺以 384 孔板為基底，借助微加工流道將三個(gè)孔位連通，可同時(shí)實(shí)現(xiàn) 128 組獨(dú)立單元培養(yǎng)；支持單細(xì)胞或類器官的持續(xù)灌注培養(yǎng)。

e 微流控器官芯片平臺：實(shí)現(xiàn)腎臟類器官內(nèi)部血管內(nèi)生，形成具備灌注功能的血管系統(tǒng)。

四、前路漫漫：融合技術(shù)面臨的核心挑戰(zhàn)

盡管潛力巨大，但類器官與器官芯片的融合之路，仍有諸多難題亟待攻克：

1. 血管化：行業(yè)** “卡脖子” 難題

人體組織氧氣擴(kuò)散極限約 100 微米，一旦超出范圍就會出現(xiàn)細(xì)胞壞死。目前業(yè)內(nèi)僅能實(shí)現(xiàn)類器官外部包裹血管，始終無法構(gòu)建類器官內(nèi)部穩(wěn)定、可灌注的功能性毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)。同時(shí)，干細(xì)胞分化培養(yǎng)基與促血管生成培養(yǎng)基難以兼容，也進(jìn)一步阻礙了血管體系的搭建。

2. 模型穩(wěn)定性與標(biāo)準(zhǔn)化

干細(xì)胞、患者來源的類器官存在天然的批次差異、基因組不穩(wěn)定性；類器官接入芯片的**分化階段尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，祖細(xì)胞與成熟細(xì)胞各有優(yōu)劣，難以兼顧增殖能力與組織功能。

3. 材料與設(shè)備局限

主流芯片材料 PDMS 易吸附疏水藥物，干擾藥效檢測；傳統(tǒng)溫敏水凝膠基質(zhì)批次差異大、力學(xué)性能薄弱；而高精度微加工、3D 生物打印設(shè)備，也抬高了技術(shù)普及的門檻。

4. 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)與監(jiān)管體系缺失

目前僅肝臟、心臟模型建立了行業(yè)統(tǒng)一驗(yàn)證規(guī)范，其余器官融合模型缺少****的評估指標(biāo)。加之**藥物審批體系長期依賴動物實(shí)驗(yàn)，新型體外模型的認(rèn)可度、落地應(yīng)用仍受監(jiān)管政策制約。

5. 數(shù)據(jù)處理與規(guī)模化難題

融合模型會產(chǎn)生海量多維度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，傳統(tǒng)分析方法效率低下；同時(shí)現(xiàn)有工藝難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化量產(chǎn)，距離藥企高通量藥物篩選的規(guī)?；枨筮€有差距。

五、未來展望：不止于實(shí)驗(yàn)室，走向產(chǎn)業(yè)與臨床

結(jié)合這篇**綜述的預(yù)判，類器官 - 器官芯片融合技術(shù)，未來將朝著材料革新、技術(shù)攻堅(jiān)、產(chǎn)業(yè)落地、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一四大方向全速前進(jìn)：

1. 生物材料升級：擺脫傳統(tǒng)基質(zhì)依賴，研發(fā)力學(xué)性能優(yōu)異、兼容性強(qiáng)、可生物降解的新型水凝膠與高分子材料。

2. 核心技術(shù)攻堅(jiān)：集中突破功能性血管化技術(shù)；模擬人體真實(shí)的分形力學(xué)、動態(tài)壓力梯度，***還原體內(nèi)微環(huán)境。

3. 自動化與 AI 融合：搭建全流程自動化培養(yǎng)、檢測平臺，結(jié)合計(jì)算機(jī)視覺、深度學(xué)習(xí)處理海量數(shù)據(jù)；“AI + 類器官 - 器官芯片” 將成為新藥研發(fā)的主流組合。

4. 建立**統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：聯(lián)合學(xué)術(shù)界、企業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)，為各類模型制定驗(yàn)證體系，推動技術(shù)納入藥物審批流程。

5. 拓展臨床場景：落地個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療，利用患者自身細(xì)胞構(gòu)建模型，實(shí)現(xiàn) “一人一模型”，指導(dǎo)個(gè)體化用藥；同時(shí)應(yīng)用于罕見病研究、再生醫(yī)學(xué)移植評估等領(lǐng)域。