上海蟻霖科學(xué)儀器有限公司
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閱讀：597發(fā)布時(shí)間：2021-11-8
藥對”又稱“對藥”，是中藥配伍中的最小單位，有其 特定組成、作用和應(yīng)用規(guī)律，介于單味藥與方劑之間而起著 橋梁作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道酸堿藥對共煎一般會形成大分子復(fù) 合物，黃連－甘草作為經(jīng)典的酸堿藥對在祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué) 的方劑中占很大的比例，它們之間突出的配伍現(xiàn)象就是在這些藥物煎煮過程中會有明顯的沉淀產(chǎn)生，對 于 此 類 沉淀性配伍的研究已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注。
１ 材料
ＴＤＬ－４０Ｂ離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；ＡＢＳ２１０Ｓ電 子天平（德國Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ公司）；ＨＨ－２數(shù)顯恒溫水浴鍋（金壇市順華儀器有限公司）；ＫＱ－５００Ｅ*（昆山市超 聲儀器有限公司）；ＦＤ－１Ｃ 冷 凍 干 燥 機(jī)（北京德天佑儀器有 限公司）；Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）； ＴＨＺ－１００Ｂ恒溫氣 浴 搖 床（上海一恒科學(xué)儀器有限公司）； Ｍｉｌｌｉ－Ｑ 超純水處理系統(tǒng)（美國 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ公 司）；ＱＬ－８６１渦 旋儀（海門市其林貝爾儀器制造有限公司）。 鹽酸小檗 堿（成都曼斯特生物科技有限公司，批 號 分 ＭＵＳＴ－，純度９８％）；甘 草 酸 原 料 藥（南 京 景 竹 生 物科技有限公司，批號ＪＺ，純度９０％）；* 原料藥（陜西凱達(dá)生物醫(yī)藥科技有限公司，批號１４１２０８；純 度９５％）；甲 醇、乙 腈、二 氯 甲 烷 （均 為 色 譜 純）購 于 美 國 Ｆｉｓｈｅｒ公司；實(shí)驗(yàn)所用水均為超純水。
２ 方法與結(jié)果
２．１ 色譜條件
*的含量測定方法參考相關(guān)文獻(xiàn)制定：色 譜柱：ＰｎｔｕｌｉｐｓＴＭ ＢＰ－Ｃ１８柱 （２５０ｍｍ× ４．６ｍｍ，５μｍ）；流 動相：乙腈－０．２％磷酸水（３０∶７０）；檢測波長：２３０ｎｍ，流速： １ｍＬ·ｍｉｎ－１，進(jìn)樣量：１０μＬ，柱溫３０℃。
２．２ 甘草酸濃度對*溶解度的影響
溶解度試驗(yàn)參照恒溫?fù)u床法：取一定量的甘草酸加 入６０℃雙蒸水中溶解，獲得２０．０ｍｍｏｌ·Ｌ－１甘草酸溶液，進(jìn) 行一定稀釋得到０．５、１．０、５．０、１０．０ｍｍｏｌ·Ｌ－１甘草酸溶液。 分別取過量的*至干凈且干燥的５ｍＬ離心管中， 并加入３ｍＬ不同濃度的甘草酸溶液后，每個濃度平行制備 ３份，置于（３７±０．１）℃恒溫氣浴搖床內(nèi)，于１００ｒ·ｍｉｎ－１平 衡４８ｈ，以１２０００ｒ·ｍｉｎ－１離心５ｍｉｎ，取上清液稀釋至一定 倍數(shù)，經(jīng)０．２２μｍ 微孔濾膜濾過，按“２．１”項(xiàng)下色譜條件測定 藥物濃度，計(jì)算飽和溶解度。見圖１。
如圖１所示，選用不同濃度甘草酸后，隨著濃度的增加， *溶解度隨之下降。當(dāng)甘草酸濃度為１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１ 時(shí)，此時(shí)*的溶解度，與純水中的溶解度相比， 溶解度下降了２．３倍。繼續(xù)加大甘草酸的濃度后，鹽酸小檗 堿的溶解度變化不明顯。
２．３ 甘草酸對*油水分配系數(shù)的影響
由于甘草酸的加入導(dǎo)致*的溶解度下 降，并且*溶解度和甘草酸的濃度有密切關(guān)系。 為了進(jìn)一步考察甘草酸對*的影響，我 們 選 用 不 同濃度甘草酸考察其對*在水中油水分配系數(shù)的 影響，具體操作如 下：精密稱取適量*，用 正 辛 醇 飽和水（分別含０．５、１．０、５．０、１０．０、２０．０ｍｍｏｌ·Ｌ－１甘草酸 溶液，每個濃度平行制備３份），４０００ｒ·ｍｉｎ－１離心１０ｍｉｎ， 按“２．１”項(xiàng)下色譜條件測定上清藥物濃度Ｃ；精密量取此上 清液２０ｍＬ，加水飽和的正辛醇２０ｍＬ，搖勻，置于氣浴搖床 振蕩（３７℃，１００ｒ·ｍｉｎ－１）平衡７２ｈ后取出靜置，分離水層， 并測其藥物濃 度 Ｃｗ，并計(jì)算油水分配系數(shù)：ＰＯ／Ｗ ＝（Ｃ－ ＣＷ ）／ＣＷ 。
３ 討論
平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)是反映藥物溶解性和 脂溶性的兩個*的重要理化參數(shù)。藥物的親脂性或 疏水性影響著藥物在體內(nèi)的吸收代謝，平衡溶解度和表觀 油水分配系數(shù)的測定有助于預(yù)測藥物在體內(nèi)的溶解、吸收、 分布與轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，了解藥物經(jīng)胃腸道和黏膜吸收的情況；同 時(shí)平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)也是在新劑型研發(fā)中的 重要理化性質(zhì)參數(shù)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，甘草酸的濃度 對 *的溶解度影響較嚴(yán)重，當(dāng)甘草酸為１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１ 時(shí)*的溶解度較原料藥下降了２～３倍。文 獻(xiàn) 研 究顯示，甘草酸的臨界膠束濃度為１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１，在此濃 度下*的溶解度，表明甘草酸未能增溶鹽酸 小檗 堿，而且兩藥配伍后無須加熱即可生成沉淀；另 一 方 面，甘草酸的介入使得*的溶解度下降可能是因 為甘草酸和*在水溶液中能夠在水的極化作用下 電離產(chǎn)生對應(yīng)的陰、陽離子，根據(jù)電荷相互吸引產(chǎn)生另一種 難溶于水的化合物使得*溶解度下降。本實(shí)驗(yàn) 結(jié)果顯示，*在水中的ｌｇＰＯ／Ｗ 為－１．０９１，表 明 鹽 酸小檗堿在胃腸道吸收較差。將不同濃度的甘草酸加入鹽 酸小檗堿中，其ＰＯ／Ｗ較原料藥減弱，可能是因?yàn)楦什菟岬拇?在使得*的溶解度下降，進(jìn)而影響了藥物在正辛 醇－水中的 分 布。ｌｇＰ＜０時(shí)，藥物在胃腸道內(nèi)極其難吸收，選用１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１的甘草酸考察不同ｐＨ 介質(zhì)時(shí)，甘 草酸顯著提升了*在 ｐＨ＝６．８和 ｐＨ＝７．４介質(zhì) 中的ｌｇＰ，但對藥物生物利用度的改善并不理想。此 結(jié) 果 提示我們，甘草酸可能會幫助*在腸道的吸收，但 我們?nèi)孕柽x用合適的腸道疾病模型對其相互作用進(jìn)一步予 以驗(yàn)證，并從多途徑探究其作用機(jī)制，比較甘草酸的存在對 于*藥效的影響。
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